HEPES緩沖體系的應用

2022年4月15日，施維雅公司（SERVIER）宣布，其胰腺****藥物易安達（通用名：鹽酸伊立替康脂質體注射液）獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）正式批準上市。

伊立替康**早上市的制劑是鹽酸伊立替康注射液，在實際使用的過程中，該劑型逐漸暴露出一個問題：伊立替康的內酯環結構易水解，在pH>6條件下平衡快速向羧酸鹽型方向轉化。羧酸鹽型的伊立替康藥理活性低，毒性更強。生理條件（pH 7.4）下，由于血清蛋白優先與羧酸鹽絡合而使平衡偏向活性低的羧酸型，造成有效的內酯型比例過低，達到平衡時，“低效高毒”的羧酸鹽形式化合物所占比重高達90%。

q中包裹的伊立替康以有效的內酯型為主，這也意味著伊立替康脂質體內水相pH偏酸性（pH6左右）。而眾多文獻及Onivyde專利文件實施例均表明外水相pH在近中性時更有利于脂質的穩定，Onivyde專利文件的實施例表明外水相pH在7.25左右時脂質長期穩定性比較好。這需要伊立替康脂質體外水相和內水相存在pH差異，同時外水相偏堿性的緩沖對不能在長期儲存中進入內水相升高內水相pH，否則內水相中的伊立替康將會轉化為“低效高毒”的羧酸鹽形式。四、不易穿過脂質膜的羥乙基哌嗪乙磺酸（HEPES）更適用于伊立替康脂質體

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HEPES，全稱為4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸，又名N-(2-羥乙基)哌嗪-N'-2-乙烷磺酸或N-2-Hydroxyethylpiperazine-N-2-EthaneSulfonicAcid，是一種在生物化學和分子生物學領域中廣泛應用的化學物質。以下是對HEPES的詳細介紹：配制方法單一HEPES溶液：可以配制單純的HEPES+NaOH溶液。例如，要配制500ml 1M HEPES，pH=7.0的溶液，可以將119.15g HEPES溶解在400ml蒸餾水中，加0.51M的NaOH水溶液調節至所需pH（HEPES的有效pH范圍是6.88.2），然后用蒸餾水定容至500ml，于4攝氏度保存。HEPES+鹽溶液：也可以配制含有其他成分的HEPES溶液。例如，將HEPES、NaCl、Na2HPO4·7H2O等按一定比例溶解在蒸餾水中，用NaOH調節pH值后定容。廣東備案登記號HEPES使用注意事項國產注射用HEPES緩沖液CDE已登記。

從生產商來說，全球范圍內，HEPES緩沖液**廠商主要包括Hopax、ThermoFisher、OttoChemiePvtLtd、FUJIFILMIrvineScientific和Avantor等。2021年，全球***梯隊廠商主要有Hopax、ThermoFisher、OttoChemiePvtLtd和FUJIFILMIrvineScientific，***梯隊占有大約%的市場份額；第二梯隊廠商有Avantor、BioSpectra,Inc、QualityBiologicalInc和Suvchem等，共占有%份額。本報告研究全球與中國市場HEPES緩沖液的產能、產量、銷量、銷售額、價格及未來趨勢。重點分析全球與中國市場的主要廠商產品特點、產品規格、價格、銷量、銷售收入及全球和中國市場主要生產商的市場份額。歷史數據為2017至2021年，預測數據為2022至2028年。

（5）緩沖溶液在穩定性方面各顯利弊：①Tris-HCl緩沖溶液pH值受外界影響較大，一般現用現配。同時需要注意Tris是一級脂肪胺，分子結構中的氨基易與醛類化合物發生縮合反應，是一些生化實驗的抑制劑。②硼酸鹽緩沖液有一定毒性，不宜用做注射液或者口服液的緩沖液。③雖然磷酸鹽緩沖溶液穩定性很好，但磷酸根具有一定的絡合能力會抑制一些與金屬離子有關的生化反應。④HEPES緩沖溶液是較理想的生物緩沖劑，但其有多種生物學效應，如：縮短血液凝固時間、減緩平滑肌收縮頻率以及阻斷細胞膜上的陰離子通道等，在一定程度上會影響患者身體狀態，使用時應需注意。注射用HEPES緩沖液中美雙報實驗室采購。

羥乙基哌嗪乙磺酸（HEPES）是一種不能輕易穿過生物膜的緩沖。 它適用于伊立替康脂質體，因為它可以在穩定脂質體外水相酸堿度為弱堿性的情況下，不改變內水相酸性酸堿度。HEPES 的用量應該在10-25mM 之間，10mM以下的用量會導致緩沖能力較弱， 25mM以上可能對一些細胞造成不良反應。HEPES的使用以及操作應盡量在避光的情況下進行。這是因為在燈光下，HEPES會產生H2O2，而H2O2對活性的物體來說是有害的，這對培養的細胞會造成一定的傷害。

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HEPES是一種兩性離子緩沖劑，化學式為C8H18N2O4S，分子量238.3g/mol。其pKa值為7.5（25℃），在pH6.8-8.2范圍內具有優異的緩沖能力。作為Good's緩沖液家族成員，HEPES對細胞無毒性，且不與金屬離子螯合，適合含金屬離子的實驗體系。其水溶性（>1M）和低滲透壓特性使其成為細胞培養的理想選擇。HEPES在細胞培養中的應用?HEPES***用于哺乳動物細胞培養，尤其在CO2培養箱外操作時（如顯微鏡觀察），可替代碳酸氫鹽緩沖系統。推薦濃度為10-25 mM，過高濃度可能抑制細胞生長。需注意HEPES對光敏感，需避光保存。天津高純HEPES大批量采購