外泌體作為納米級(jí)細(xì)胞外囊泡，尺寸在30-150納米，由幾乎所有細(xì)胞分泌，在細(xì)胞間信號(hào)傳遞中扮演關(guān)鍵角色。臨床前研究首要聚焦于外泌體的基礎(chǔ)特性，包括其生物合成、分泌機(jī)制以及內(nèi)含物組成。研究發(fā)現(xiàn)，外泌體富含蛋白質(zhì)、核酸和脂質(zhì)等生物活性成分，且其內(nèi)容物反映了來(lái)源細(xì)胞的狀態(tài)。例如，腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體與正常細(xì)胞來(lái)源的相比，其蛋白質(zhì)和核酸譜存在明顯差異，這些差異為疾病診斷提供潛在生物標(biāo)志物。同時(shí)，深入了解外泌體如何被細(xì)胞攝取、釋放及在體內(nèi)循環(huán)，有助于揭示其發(fā)揮生理病理作用的機(jī)制，為后續(xù)臨床應(yīng)用奠定理論基石。臨床前對(duì)斑馬魚(yú)施加應(yīng)激，加舒緩藥，驗(yàn)證藥物緩解緊張焦慮功效。杭州注射液臨床前研究服務(wù)平臺(tái)

v類organ（Organoids）和器官芯片（Organ-on-a-Chip）技術(shù)是臨床前藥效研究的改變性工具，可模擬人體organ的復(fù)雜結(jié)構(gòu)與功能。類organ由患者來(lái)源的干細(xì)胞或成體細(xì)胞在體外自組裝形成，保留了原始組織的細(xì)胞類型、空間排列及部分生理功能。例如，結(jié)直腸ancer類organ可保留患者tumor的突變特征（如KRAS、APC突變），用于測(cè)試靶向藥物的敏感性；肝類organ可模擬藥物代謝過(guò)程，預(yù)測(cè)肝毒性。器官芯片則通過(guò)微流控技術(shù)將多種細(xì)胞類型（如內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞）共培養(yǎng)于芯片上，構(gòu)建動(dòng)態(tài)生理環(huán)境。例如，肺芯片可模擬呼吸運(yùn)動(dòng)及氣流對(duì)藥物分布的影響，用于評(píng)估吸入制劑的療效。此類技術(shù)相比傳統(tǒng)動(dòng)物模型更具人源化特征，可減少種屬差異導(dǎo)致的假陰性/陽(yáng)性結(jié)果。例如，某抗纖維化藥物在動(dòng)物模型中無(wú)效，但在肺類organ中明顯抑制成纖維細(xì)胞活化，終通過(guò)類organ數(shù)據(jù)支持其進(jìn)入臨床試驗(yàn)。nmpa臨床前安全性評(píng)價(jià)單位臨床前斑馬魚(yú)暴露于污染物，加藥干預(yù)，考察藥凈化及機(jī)體保護(hù)力。

藥效評(píng)估是判斷化合物是否具備臨床醫(yī)療價(jià)值的關(guān)鍵步驟。在臨床前階段，會(huì)構(gòu)建多種疾病動(dòng)物模型，如tumor移植模型、炎癥模型、心血管疾病模型等，模擬人類疾病狀態(tài)。以抗糖尿病化合物為例，通過(guò)給糖尿病模型小鼠灌胃或注射該化合物，監(jiān)測(cè)其血糖水平、胰島素分泌量、糖化血紅蛋白等指標(biāo)的變化。同時(shí)設(shè)置陽(yáng)性對(duì)照組（使用已上市的同類藥物）和陰性對(duì)照組（給予安慰劑）進(jìn)行對(duì)比。若實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示化合物能有效降低模型動(dòng)物的血糖水平，且效果與陽(yáng)性的藥物相當(dāng)或更優(yōu)，同時(shí)不產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，那么該化合物就展現(xiàn)出良好的藥效潛力。通過(guò)多方面、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃幮гu(píng)估，篩選出真正具有醫(yī)療效果的化合物，推動(dòng)其進(jìn)入臨床研究階段，為后續(xù)臨床試驗(yàn)的順利開(kāi)展提供有力支撐。

急性毒性研究通過(guò)單次高劑量給藥（如口服、靜脈注射），測(cè)定藥物的半數(shù)致死量（LD50）或比較大耐受劑量（MTD），明確其急性毒性閾值。例如，某中樞的神經(jīng)系統(tǒng)藥物在大鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)中，LD50為500mg/kg，而MTD為200mg/kg，提示臨床試驗(yàn)起始劑量應(yīng)低于100mg/kg（通常為MTD的1/2-1/3）。重復(fù)給藥毒性研究則通過(guò)多劑量、長(zhǎng)期（如28天、90天）給藥，觀察靶organ毒性（如肝、腎、心臟）及劑量-毒性關(guān)系。以抗纖維化藥物為例，在90天重復(fù)給藥毒性實(shí)驗(yàn)中，犬在300mg/kg/天劑量下出現(xiàn)腎小管壞死，而100mg/kg/天劑量下無(wú)明顯異常，提示臨床安全劑量應(yīng)≤100mg/kg。此類研究需結(jié)合病理學(xué)（HE染色、免疫組化）和臨床病理學(xué)（血常規(guī)、生化指標(biāo)）分析，明確毒性靶organ及可逆性（如停藥后是否恢復(fù)）。臨床前斑馬魚(yú)基因表達(dá)譜分析，鎖定藥作用關(guān)鍵基因，明晰藥理。

除了小鼠，大鼠在心血管疾病研究中具有重要應(yīng)用價(jià)值。由于大鼠的心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和生理功能與人類較為相似，研究人員可以通過(guò)手術(shù)操作或藥物誘導(dǎo)等方式構(gòu)建大鼠心肌梗死模型、高的血壓模型等。在這些模型中，研究人員可以深入研究心血管疾病的發(fā)病機(jī)制，以及新型心血管藥物或醫(yī)療器械的醫(yī)療效果。例如，測(cè)試一種新型的心臟支架在大鼠心肌梗死模型中的血管再通效果、內(nèi)膜增生情況以及對(duì)心臟功能的長(zhǎng)期影響等。兔子則在眼科和皮膚疾病研究中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。兔子的眼睛結(jié)構(gòu)較大且與人類眼睛有一定的相似性，因此常用于眼部藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究，以及眼部醫(yī)療器械的安全性和有效性測(cè)試。在皮膚疾病研究方面，兔子的皮膚結(jié)構(gòu)和生理特性使得它能夠作為研究皮膚炎癥、燒傷、創(chuàng)傷愈合等疾病的良好模型，用于測(cè)試各種皮膚外用藥物和醫(yī)療方法的效果。心血管器械臨床前，借斑馬魚(yú)血流動(dòng)力學(xué)，預(yù)估器械植入血流影響。湖北中藥臨床前毒理服務(wù)公司

臨床前實(shí)驗(yàn)時(shí)，斑馬魚(yú)幼魚(yú)體型小，微量藥物即顯藥效，節(jié)省珍貴樣本。杭州注射液臨床前研究服務(wù)平臺(tái)

在臨床前安全性評(píng)價(jià)中，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇和模型構(gòu)建極為關(guān)鍵。常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有小鼠、大鼠、兔子、犬和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物等。小鼠和大鼠繁殖能力強(qiáng)、生命周期短、基因背景相對(duì)清晰，適合進(jìn)行大規(guī)模的初步毒性篩選試驗(yàn)。兔子則在某些特殊研究如眼部藥物安全性評(píng)價(jià)中有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，因其眼睛結(jié)構(gòu)與人類較為相似。犬類動(dòng)物的生理和解剖結(jié)構(gòu)在一定程度上與人類相近，可用于心血管、神經(jīng)系統(tǒng)等藥物的安全性研究。非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物如恒河猴，由于其與人類在基因、生理和行為等方面的高度相似性，在藥物安全性評(píng)價(jià)的后期階段，尤其是對(duì)于一些作用機(jī)制復(fù)雜、靶向性強(qiáng)的創(chuàng)新藥物，其評(píng)價(jià)結(jié)果更具參考價(jià)值。在模型構(gòu)建方面，除了正常動(dòng)物模型，還會(huì)根據(jù)研究需求構(gòu)建各種疾病動(dòng)物模型，如糖尿病動(dòng)物模型、高的血壓動(dòng)物模型等，以便在患病狀態(tài)下考察藥物的安全性，使評(píng)價(jià)結(jié)果更貼合臨床實(shí)際應(yīng)用場(chǎng)景，提高安全性評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性和可靠性。杭州注射液臨床前研究服務(wù)平臺(tái)