動物毒理實驗是化合物臨床前研究中保障安全性的關鍵環節。實驗需選用合適的動物模型，如大鼠、小鼠、豚鼠等，根據化合物預期的臨床用途和給藥途徑，設計不同劑量組進行長期或短期給藥。期間密切觀察動物的一般行為表現、體重變化、飲食情況等，定期采集血液、組織樣本進行血常規、血生化、病理組織學檢查。例如，通過長期毒性實驗，可發現化合物對動物肝臟、腎臟、心臟等重要organ是否造成損傷及損傷程度，確定其無毒性反應劑量和比較大耐受劑量。急性毒性實驗則能快速評估化合物單次大劑量給藥后的毒性反應，如是否引發急性死亡、驚厥等嚴重不良反應。這些毒理實驗數據為確定化合物在人體臨床試驗中的安全起始劑量和劑量遞增方案提供重要參考，很大程度降低人體用藥風險。臨床前實驗時，斑馬魚幼魚體型小，微量藥物即顯藥效，節省珍貴樣本。云南小分子臨床前模式動物

毒理學評價旨在識別藥物的潛在毒性，包括急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性及生殖毒性等。傳統方法依賴大鼠、犬等哺乳動物模型，但存在周期長、成本高的局限。斑馬魚模型因其胚胎透明、發育快速，成為急性毒性篩選的優先。例如，OECD指南將斑馬魚胚胎急性毒性測試（FET）納入標準方法，通過觀察胚胎死亡率、畸形率，72小時內可完成初步評估。遺傳毒性評價采用Ames試驗（細菌回復突變）或小鼠淋巴瘤細胞試驗，檢測藥物是否誘發基因突變。生殖毒性研究則通過斑馬魚胚胎發育毒性測試，評估藥物對心臟、神經系統的發育影響。環特生物建立的“斑馬魚-類organ”聯合毒理平臺，可模擬藥物對肝、腎等organ的特異性損傷，提高毒性預測的準確性。例如，某候選藥物在類organ中顯示肝細胞凋亡率升高30%，而在斑馬魚模型中觀察到肝區熒光減弱，兩者結合提示需調整劑量或結構。浙江國內臨床前安全性評價單位臨床前斑馬魚細胞培養結合藥物，體外初測毒性，篩除高毒候選物。

小分子藥物臨床前研究的關鍵目標是驗證靶點生物學功能、明確藥物作用機制，并為后續開發提供科學依據。靶點驗證通常結合基因編輯技術（如CRISPR-Cas9）與細胞模型，通過敲除或過表達目標基因，觀察細胞表型變化。例如，在BRAF突變型黑色素瘤研究中，研究者利用CRISPR敲除BRAF基因后，發現細胞增殖明顯受抑，而回補突變型BRAF則恢復增殖，證實了該靶點的致ancer性。機制探索則依賴蛋白質組學、代謝組學等技術，解析藥物對信號通路的調控。如EGFR抑制劑吉非替尼通過抑制下游AKT/mTOR通路，誘導腫瘤細胞凋亡，這一機制在臨床前模型中得到驗證，為后續臨床試驗設計提供了關鍵理論支持。此外，類organ模型因其保留患者tumor組織異質性的特性，成為機制研究的理想工具，可模擬藥物在復雜微環境中的動態作用。

藥效評估是判斷化合物是否具備臨床醫療價值的關鍵步驟。在臨床前階段，會構建多種疾病動物模型，如tumor移植模型、炎癥模型、心血管疾病模型等，模擬人類疾病狀態。以抗糖尿病化合物為例，通過給糖尿病模型小鼠灌胃或注射該化合物，監測其血糖水平、胰島素分泌量、糖化血紅蛋白等指標的變化。同時設置陽性對照組（使用已上市的同類藥物）和陰性對照組（給予安慰劑）進行對比。若實驗結果顯示化合物能有效降低模型動物的血糖水平，且效果與陽性的藥物相當或更優，同時不產生嚴重不良反應，那么該化合物就展現出良好的藥效潛力。通過多方面、嚴謹的藥效評估，篩選出真正具有醫療效果的化合物，推動其進入臨床研究階段，為后續臨床試驗的順利開展提供有力支撐。戒毒藥研發臨床前，斑馬魚成癮模型初建，觀察藥物戒斷干預效果。

毒代動力學（TK）研究通過測定動物體內藥物濃度-時間曲線，明確毒性劑量下的暴露量（AUC、Cmax），為毒性機制解析提供劑量依據。例如，某肝毒性的藥物在重復給藥毒性實驗中，發現300mg/kg劑量下肝酶升高，TK研究顯示該劑量下血藥濃度是療效劑量的10倍，提示毒性源于過度暴露。風險評估則結合毒理學數據與臨床預期暴露量，計算安全邊際（MarginofSafety,MOS=NOAEL/臨床劑量）。若MOS≥10，認為安全性可控；若MOS<5，則需重新優化結構或調整給藥的方案。此外，基于生理的藥代動力學模型（PBPK）可預測不同人群（如兒童、肝腎功能不全患者）的毒性風險，為個性化用藥提供依據。終，毒理學研究需形成綜合報告，明確“可接受風險”與“需關注風險”，支持IND申報及臨床試驗設計。臨床前斑馬魚暴露于污染物，加藥干預，考察藥凈化及機體保護力。深圳免疫藥物臨床前 藥物

環特生物憑借豐富經驗，助力企業高效推進臨床前研發進程。云南小分子臨床前模式動物

在新藥臨床前毒理學研究中，合適的動物模型選擇至關重要。不同的動物因其生理結構、代謝方式等存在差異，對藥物的反應也不盡相同。嚙齒類動物如大鼠、小鼠，因其繁殖周期短、成本相對較低、實驗操作方便等優點，在毒理學試驗中應用寬泛。例如在急性毒性試驗和一些初步的藥效學研究中，常選用小鼠來快速獲取藥物毒性的基本信息。而大鼠由于其體型較大，便于進行各種生理指標的檢測，在長期毒性試驗中是常用的動物模型。對于某些特殊的研究需求，非嚙齒類動物如犬、猴等也會被選用。犬的心血管系統、消化系統等與人類較為相似，在研究藥物對心血管系統和胃腸道的毒性時具有優勢；猴在遺傳背景、生理機能等方面與人類更為接近，在進行一些復雜的毒理學研究，如神經毒性研究、免疫毒性研究時，能提供更具參考價值的數據。但無論選擇何種動物模型，都需要充分考慮其與人類的相關性，以確保試驗結果能夠準確外推至人體，為新藥臨床研究提供可靠的參考。云南小分子臨床前模式動物